JAMA Neurology（IF: 29）：神经源性细胞外囊泡α-Synuclein作为患帕金森病风险个体的血清生物标志物-编程知识

帕金森病 (Parkinson disease, PD) 是最常见的运动障碍疾病，其特点是前驱期较长，在出现典型运动症状的临床表型前几年就开始了。许多非运动症状可能在前驱期表现出来，如快速动眼睡眠行为障碍 (rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)、嗅觉丧失或自主神经功能障碍，这些都是转变为PD的较高风险。孤立性 RBD (isolated RBD, iRBD) 是 α-突触核蛋白病（α-synucleinopathy）的最强预测因子，超过80%的受试者在12年内进展为PD、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB) 或多系统萎缩 (multiple system atrophy, MSA)。携带葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA1)杂合突变的参与者是另一个公认的高危人群，到70岁时患PD的风险约为6%至10%，但这些人群远低于iRBD相关的风险。识别那些表型转变（phenoconversion）最高风险的个体对于在合理的时间范围内评估未来的疾病缓解疗法至关重要。由于症状与α-突触核蛋白（α-Synuclein）病理学的演变广泛相关，因此对高危个体中神经源性α-Synuclein进行准确测量可以帮助识别那些可能转换为PD的个体。

疾病组织来源的细胞外囊泡 (EV) 已成为生物标志物的潜在来源。使用L1CAM抗体免疫捕获收集的神经元来源的循环EV(L1EV)已应用于许多神经系统疾病，作为脑病理学替代的生物标志物。近期来自英德两国的科学家开展了基于血清样本的回顾性横断面多中心研究，旨在研究神经元来源的血清细胞外囊泡中的α-Synuclein是否可以识别有患PD和相关痴呆症风险的个体。发现队列 (n = 170) 包括患有iRBD的参与者和正常对照。第一个验证队列（n = 122）包括iRBD参与者和正常对照，第二个验证队列（n = 263）包括非明显的 GBA1N409S 基因携带者、iRBD参与者或嗅觉减退的参与者以及多巴胺能神经退变患者、健康对照和散发性PD患者。

图1研究设计

研究结果表明：（1）血清L1EV 中的α-Synuclein可以区分iRBD 参与者与对照（AUC = 0.91；95% CI，0.86-0.96）以及患有前驱期PD可能性超过80%的参与者与那些可能性低于5%的参与者（AUC = 0.80；95% CI，0.71-0.89）。（2）前驱期标志物的特定组合与L1EV中的 α-Synuclein水平升高相关。（3）在所有队列中，L1EV中的 α-Synuclein将具有超过80%概率患有前驱PD的参与者与当前和历史健康对照人群区分开（AUC = 0.90；95% CI，0.87-0.93）。（4）在脑脊液种子扩增检测（SAA）呈阳性的高危参与者中，L1EV 中的α-Synuclein升高，并且在表型转化为 PD或相关痴呆的80%病例 (n = 40) 中，L1EV 中的α-Synuclein高于确定的阈值。

图2 主要研究结果

总结与讨论

最后研究者还讨论了血清L1EV中的 α-Synuclein和组织细胞内α-Synuclein、脑脊液α-Synuclein的关联性。由于EV来源自细胞内部，并且α-Synuclein靶向溶酶体，在EV中释放以响应溶酶体抑制，因此这项研究的数据表明了在L1EV 中分泌增加可能反映了细胞内α-Synuclein运输的根本缺陷，这种缺陷发生在PD临床表现前的数年之中。这一机制也与他们的这项发现一致，即在那些继续发展为PD或患有散发性PD的患者中，L1EV中的 α-Synuclein与脑脊液总的 α-Synuclein之间呈负相关。

总之，这项多中心的研究结果证明了L1EV 中的α-Synuclein在识别有患神经元α-突触核蛋白病风险个体方面的价值，并且在疾病初期阶段可以在血液中检测到α-突触核蛋白的稳态发生了根本性转变。

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