随着基因测序技术的飞速发展，我们面临着一个巨大的挑战：如何高效地处理和分析海量的基因组数据。
2025年1月21日，发表在《Nature Communications》上的一篇论文提出了一个名为“稀疏化基因组学”（Sparsified Genomics）的新概念，通过系统性地排除基因组序列中的大量碱基，显著加速了基因组分析的速度，同时保持了与处理完整序列相当的准确性。
稀疏基因组学提出的背景
在生物医学研究中，寻找相似的基因组序列是一项基础且关键的步骤。然而，现有的计算方法在处理呈指数级增长的基因组测序数据时显得力不从心。基因组数据的规模庞大，从个体基因组中提取的短序列（reads）数量众多，且长度远小于完整基因组序列。例如，Illumina、PacBio和Oxford Nanopore Technologies（ONT）等主流测序系统每样本可产生数千万至数十亿条reads，且数据产出量还在不断增加。
基于此，文章提出了稀疏基因组学的概念，其核心思路是通过排除基因组序列中的大量碱基，生成更短、更稀疏的序列，从而减少计算负载和内存占用。这种方法不仅能够加速基因组分析，还能在保持高准确性的前提下，显著减少存储空间的需求。
核心方法
研究者们开发了一个名为Genome-on-Diet的框架，它是首个高度并行、内存节省且准确的稀疏基因组序列处理框架。
Genome-on-Diet基于四个关键思想：
- 使用重复模式序列决定基因组序列中哪些碱基应被排除，哪些应被包含。模式序列是用户自定义的、可配置的最短重复子串，通过1和0分别代表包含和排除的碱基。
- 推断查询序列中模式应应用的位置，以正确匹配查询序列和目标序列中包含的碱基。
- 利用现代微处理器中的单指令多数据（SIMD）指令，实现索引和种子提取的高度并行和优化。
- 引入四种关键优化策略，以实现高并行性、效率和准确性。
应用与验证
研究者们对Genome-on-Diet在三种主要的基因组分析任务——读段映射（read mapping）、包含搜索（containment search）和分类分析（taxonomic profiling）中的表现进行了评估，使用了Illumina、HiFi和ONT三种主流测序数据类型，以及不同的基因组和大型数据库。
读段映射
Genome-on-Diet在读段映射任务中表现出色。与现有的先进读段映射工具minimap2相比，Genome-on-Diet在处理Illumina、HiFi和ONT reads时分别加速了2.57-5.38倍、1.13-2.78倍和3.52-6.28倍，同时提供了相当的内存占用、更小的索引大小，并且能够检测到更多的变异。例如，在使用模式‘10’时，Genome-on-Diet比非稀疏读段映射检测到的正确变异数量增加了4%，漏检变异和读段映射执行时间分别减少了25.9%和28.4%。
包含搜索
在包含搜索任务中，Genome-on-Diet通过稀疏化基因组序列，使得大规模基因组和大型数据库的搜索速度提高了72.7-75.88倍（当索引预处理时为1.62-1.9倍），并且比非稀疏基因组序列搜索更节省存储空间，达到了723.3倍的存储效率提升。这表明稀疏基因组学在处理大规模基因组数据时具有显著的优势。
微生物组分类分析
在分类分析任务中，Genome-on-Diet能够提供更快、更节省存储空间的分类分析。与现有的先进工具Metalign相比，Genome-on-Diet在分类分析的速度上提高了54.15-61.88倍（当索引预处理时为1.58-1.71倍），并且在存储效率上提高了720倍。这使得Genome-on-Diet在处理宏基因组样本时具有更高的效率和准确性。
挑战
尽管稀疏化基因组学在加速基因组分析方面表现出色，但它也面临一些挑战。例如，稀疏化基因组学可能会增加误报率，即错误地将不相似的序列标记为相似。这主要是由于稀疏化基因组学允许在种子匹配时容忍更多的差异。然而，通过引入质量过滤机制，可以有效减少误报率。
结论与展望
稀疏基因组学作为一种新兴的技术，通过系统地排除基因组序列中的大量碱基，实现了对稀疏化序列的快速、高效处理，同时保持了与非稀疏序列相当的准确性。Genome-on-Diet框架的提出，为基因组分析提供了一种全新的解决方案，它在读段映射、包含搜索和分类分析等任务中均展现出了显著的性能提升和存储效率优势。这一技术的发展有望推动大规模基因组分析的进一步发展，为生物医学研究提供更强大的计算支持。
我们也应该注意到，这一技术仍处于发展阶段。未来的研究可以进一步优化稀疏化模式的选择，提高算法的准确性和鲁棒性，以及探索稀疏基因组学在更多生物信息学任务中的应用。我们期待稀疏基因组学能够在未来的基因组研究中发挥更大的作用，为揭示生命的奥秘提供更有力的工具。
参考文献
Alser, M., Eudine, J., & Mutlu, O. (2025). Taming large-scale genomic analyses via sparsified genomics. Nature Communications, 16, 876. https://doi.org/10.1038/s41467-024-55762-1
