一、公司简介：
深圳华大智造科技股份有限公司（简称华大智造）秉承“创新智造引领生命科技”的理念，致力于成为生命科技核心工具缔造者，专注于生命科学与生物技术领域，以仪器设备、试剂耗材等相关产品的研发、生产和销售为主要业务，为精准医疗、精准农业和精准健康等行业提供实时、全景、全生命周期的生命数字化设备和系统。华大智造成立于2016年，截至2024年6月30日，华大智造员工总数超过2,670人，研发人员占比约32.16%，业务布局遍布六大洲100多个国家和地区，在全球已建立9大研发中心、7 大生产基地、9大国际仓库，以及超10 个客户体验中心，服务累计超过3,000个用户。作为生命科技核心工具的提供方，华大智造不仅能自主研发并量产从Gb级至Tb级不同通量的临床级基因测序仪，更是全球唯一一家同时拥有“激发光”、“自发光”和“不发光”三种基因测序技术及产品的机构。
二、主流产品
三、专利检索
★专利检索1：
★专利：
CN107008513A-工程芯片、制备方法及应用-华大-2016
★测序芯片（Flowcell）类型：
4通道硅-玻璃芯片（H）
★加工工艺
1、分区修饰工艺类似《CN117925388A-一种工程芯片的制备方法及工程芯片-铭毅智造-2024》
2、硅-玻璃芯片，硅板较厚，刻蚀有流道，玻璃盖板很薄，透明，可用于光学信号检测
★优劣势
（1）推测为阳极键合，需要高温（400-500℃）、高压（500-1500V），容易破坏修饰物。阳极键合首先需要解决修饰物不被破坏的难题。前期已验证，后CVD修饰方案行不通
★专利检索2：
★专利：
CN107922255A-一种表面修饰的玻璃片及其制备方法与应用-华大智造-2015
★测序芯片（Flowcell）类型：
4通道硅-玻璃芯片（H）
★加工工艺
CVD或液相法制备硅烷修饰玻片，修饰后表面WCA约66-80°，有利于减少芯片表面气泡，确保液体顺利流动
★优劣势
（1）推测为阳极键合，需要高温（400-500℃）、高压（500-1500V），容易破坏修饰物。阳极键合首先需要解决修饰物不被破坏的难题。前期已验证，后CVD修饰方案行不通
★专利检索3：
★专利：
CN110387321B-基因测序芯片及基因测序装置-华大智造-2018
★测序芯片（Flowcell）类型：
4通道硅-玻璃纳米孔芯片（H），纳米孔仅在硅板
★加工工艺
1、传统测序芯片由玻璃片与硅片通过胶水直接粘连，贴合时容易错位或存留气泡等杂质报废率高；也有将胶水替换成密封剂，但因密封剂种类多，同时与各类试剂可能存在反应，选择难度大，均达不到大规模批量化生产的要求；而且普通粘合胶水或密封剂固化定形厚度较大，连同流道的深度变大，增加各种试剂的消耗量；另有技术记载一体结构芯片，其在硅片的表面上加工流道或3D打印或注塑成型加压盖板形成，该芯片内部流道结构的成型工艺复杂，难度大，同时由于硅的价格高，其开设流道材料损耗大、成本高，故上述的测序芯片均难以满足新一代二代测序芯片的高通量、低成本的需求。
2、本专利采用光固化胶粘接，胶层厚度40-55um，如聚氨酯丙烯酸树脂光固化胶
3、芯片为三明治结构：硅板-粘接层-玻璃盖板。其中：
（1）硅板表面光刻法或纳米压印工艺制备出纳米孔阵列，75(L)25(W)0.72(厚度)mm，四角开有定位孔1（键合排气孔）
（2）光固化胶粘接，胶层厚度40-55um，流道间隙区宽度0.7mm，流道高度=胶层厚度+玻璃刻蚀深度。
（3）玻璃透明，便于光学信号采集。下表面通过光刻或干法刻蚀出流道凹槽，深度50um。
★优劣势
（1）流道间隙宽度≤0.7mm，对UV胶选型和键合强度要求比较高，点胶有溢胶风险，此工艺良率稳定性差、工艺复杂、成本高
★专利检索4：
★专利：
CN110846390A-基因测序芯片的封装方法及基因测序芯片
★测序芯片（Flowcell）类型：
/
★加工工艺
1、目前工业常用胶水有聚氨酯密封胶、环氧树脂、聚氨酯丙烯酸酯胶等，其中：（1）聚氨酯密封胶的主要成分为异氰酸酯，通过异氰酸酯与空气或被粘连物质表面的水、氨基和羟基发生反应，从而实现粘连固化。（2）环氧树脂的主要成分为环氧树脂分子及相应的固化剂，主要依靠环氧树脂分子与接触界面表面的含有活泼氢的化合物反应实现粘连，氨基氮原子上面的活泼氢能够使环氧树脂分子交联固化。（3）聚氨酯丙烯酸酯为紫外光固化胶，其固化反应为紫外曝光后，阴离子自由基聚合反应。该固化反应由亲核试剂引发，而接触界面表面的羟基和氨基是很好的亲核试剂。由于以上三种胶水均是以与氨基发生反应为交联固化机理的，胶水与氨基的反应十分活泼，可能会污染点胶区域之外的芯片表面。正常情况下，胶水与被粘连界面的基团发生反应是保证粘连牢固和密封性能的前提条件之一。但由于测序芯片检测为纳米量级，因此宏观上稍有一点胶水扩散和污染，微观上就极为明显地显现，从而对测试结果产生极大的影响。所以说，在纳米尺度下，胶水的成分或固化反应产物会跟氨基发生反应就成为一个缺点，因为会消耗芯片上的氨基，使得测序质量变差、间接减少测序数据量，最终增加了测序的成本。
A、聚氨酯密封胶：Bostik 1100FS(波士胶(上海)管理有限公司)→静止过夜固化→
B、环氧树脂：Loctite ABLESTIK ABP 8420(汉高乐泰)→120℃/30min热固化
C、聚氨酯丙烯酸酯：Longain UV3803(烟台长盈电子)→紫外固化(365nm，6mW/cm2)→漏液NG
D、脱醇型硅胶：GE281(GE Silicone II*Kitchen&Bath Caulk)→静止过夜固化→测序质量最好
E、脱酸型硅胶：GP酸性硅胶(道康宁GP黑色酸性硅胶)→静止过夜固化
点胶机选择：Nordson ASYMTEK DispenseMate
2、本专利选择脱醇型硅胶系列胶水，不与氨基修饰反应。具体工艺为：
硅基板纳米孔刻蚀→玻璃盖板刻蚀流道→清洁→薄的盖板CCD点胶（外轮廓+流道边缘）→保护框作为贴合对准模具→对贴→固化
★优劣势
（1）仍然是CCD点胶芯片，对胶水选型（粘度、色泽、固化条件、生物相容性等）、点胶过程控制（设备选择、变形溢胶等）整体要求高，难以作为量产工艺
（2）硅胶需要常温过夜固化，生产效率低。固化反应副产物为醇类，对基材无腐蚀。
（3）硅胶芯片弹性模量低，FC易变形。
★专利检索5：
★专利：
CN113021209A-一种用于芯片固定的真空吸附装置-华大智造-2019
★测序芯片（Flowcell）类型：
FC工装平台
★加工工艺
1、测序仪测序时光路不动，芯片在平台上移动，且平面度要求比较高＜1um，为此设计FC移动平台。
（1）平台为玻璃材质，平面度高
（2）吸附式平台，通过气管连接负压设备如空压机，实现FC贴紧。
★优劣势
（1）测序拍照有两种模式，一种是光路相机移动，FC平台固定。一种是光路固定，FC随平台移动。前者精度更高，成本更低，优选前者
★专利检索6：
★专利：
CN117625376A-芯片及其制备方法、试剂盒及其用途-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
硅-玻璃纳米孔芯片（H），纳米孔仅在硅板上的SO2层上
★加工工艺
1、硅-玻璃芯片制备方法：
（1）硅圆晶→热氧化形成二氧化硅层（34-36um）→涂敷HMDS增粘层→第一次光刻形成标识层→第二次光刻形成纳米孔（纳米压印、UV光刻、激光直写、电子束直写等）→键合（阳极键合、点胶）
（2）硅圆晶→形成二氧化硅层（34-36um）→喷墨打印形成标识层→第二次光刻形成纳米孔→键合（阳极键合、点胶）
（3）硅圆晶→形成二氧化硅层（34-36um）→CVD形成标识层→第二次光刻形成纳米孔→键合（阳极键合、点胶）
2、芯片结构为：硅圆晶-SO2层（34-36um）-键合层-玻璃盖板，纳米孔位于SO2层
3、发光标识在目标波长的光照激发下发光，用于对测序拍摄进行位置配准。形状包括但不限于十字mark、圆形、椭圆。激发波长是红光（660nm）、绿光（532nm）
★优劣势
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★专利检索7：
★专利：
CN117701373A-测序芯片及其制备方法-华大智造-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
硅-玻璃纳米孔芯片（H），纳米孔仅在硅板上的SO2氧化层上
★加工工艺
1、两种方式制备纳米孔芯片，具体为：
（1）方案1：基底（0.7mm，硅/玻璃/金属/塑料/石英）→PVD/CVD形成吸附层（60nm，氧化钛/氮化钛/氧化锆/氧化锌/氧化钽）→PVD/CVD形成氧化层（10-200nm，氧化硅/氮氧化硅）→氧化层HMDS增粘处理→涂压印胶→纳米压印→去除压印底部残胶→纳米孔刻蚀→去除表面残胶→分切→键合
（2）方案2：基底→直接沉积氧化层→涂压印胶→纳米压印及固化→纳米孔刻蚀→纳米孔化学修饰→键合
（3）方案2区别在于，基底上无需沉积吸附材料层，纳米孔刻蚀后，去除结构底部压印残胶后，无需采用刻蚀手段将孔结构图案转移到压印胶层下的氧化硅层，也无需后续去除基底表面压印胶，最后测序芯片上仍保留压印胶层，最后通过测序芯片测序前处理使得孔结构底部表面具有表面化学修饰从而来吸附生物样品。
★优劣势
（1）传统光刻工艺（DUV、EUV）成本高，工艺复杂，纳米压印阳模可反复使用
★专利检索8：
★专利：
CN118045644A-晶片级测序流通池制造-华大智造-2018
★测序芯片（Flowcell）类型：
CMOS芯片
★加工工艺
1、提供用于DNA测序应用的纳米阵列流通池的晶片级芯片封装方法，其结构为：CMOS半导体结构层（电路层-堆叠层-传感器层）-介电层（电绝缘层）-图案化层（金属层）-粘接层-玻璃盖板。
2、金属层的沉积方法：溅射法（Sputter）、电子束蒸发法、热蒸发法、原子层沉积（ALD）
3、图案化加工方法：光刻+刻蚀
4、介电层（SiN、SiC等绝缘材料）沉积方法：低温等离子体化学气相沉积法、PECVD、溅射法、ALD、旋涂法、浸渍法等
5、键合方法：双面胶、液态胶（带限高微珠）
★优劣势
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★专利检索9：
★专利：
CN118056894A-测序芯片、其封装方法及测序芯片基板-华大智造-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
硅-玻璃纳米孔芯片（H），纳米孔仅在硅板上的SO2氧化层上，盖板玻璃刻蚀50um流道
★加工工艺
1、纳米孔芯片结构：硅板-第一SiO2层-无机材料膜层-第二SiO2层-玻璃盖板，其中
（1）无机材料膜层主要用于吸附DNA，无机材料膜层为过渡金属氧化物层或过渡金属氮化物层，优选二氧化钛、二氧化锆、五氧化二钽、六氧化二铌或二氧化铪、氮化钛。采用半导体沉积工艺制备（磁控溅射、电子束蒸发、热蒸发、ALD等）
（2）第二SiO2通过光刻制备纳米孔阵列，孔径为218～222nm
（3）玻璃盖板上刻蚀有50um流道，芯片键合方式包括静电键合、激光键合或热压键合。优选静电键合（温度为300℃‑500℃、电压490～510V）。优点在于传统点胶工艺胶水会过期和污染流道。玻璃盖板和硅基板尺寸相同，厚度0.21±0.005mm
2、化学修饰：无极材料膜层（溶液中带正电）采用静电吸附DNA（带负电），修饰方式区别于表面硅烷修饰的芯片。同时，可通过洗脱的方式将结合的DNA清洗掉，因此芯片可重复使用。
★优劣势
（1）阳极键合芯片的修饰工艺与传统硅烷修饰完全不同，一个是静电吸附，一个是化学键结合。静电吸附更难控制，但由于可洗脱，因此FC可重复使用
（2）阳极键合芯片需要高温、高压，但键合强度远高于传统点胶、复合膜、双面胶
★专利检索10：
★专利：
CN118090769A-测序芯片的材料的筛选方法、测序试剂的筛选方法及相关应用-华大智造-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
测序芯片的材料的筛选方法
★加工工艺
1、测序芯片的材料的筛选方法包括：将不同材料的候选芯片依次浸泡于多种不同的测序试剂中进行模拟测序处理；对模拟测序处理后的各候选芯片的材料进行形貌分析；通过形貌分析的结果选择最佳的候选芯片的材料作为测序芯片用材料。
2、制备芯片→浸泡测试→微观形貌观测，其中,
（1）形貌观测方法：原子力显微镜(AFM)、光学显微镜(OM)、扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)及扫描隧道显微镜(STM)。
（2）浸泡液：测序反应液、测序清洗液、NaCl、KCl、Tween20、EDTA等
（3）浸泡条件：SE50（55℃/24h）
（4）样品大小：1cm*1cm
★优劣势
（1）具体参考标杆材料筛选方法《Illumian-CN112638527A》
★专利检索11：
★专利：
CN205133580U-核酸测序芯片-华大智造-2015
★测序芯片（Flowcell）类型：
8通道纳米孔芯片，对标Hiseq2000
★加工工艺
1、芯片结构：底板-芯板-盖板。其中芯板既可以与底板一体成型，也可以与盖板一体成型 ，形成”两层“结构。
★优劣势
/
★专利检索12：
★专利：
CN205368331U-核酸测序芯片-华大智造-2016
★测序芯片（Flowcell）类型：
2通道硅-玻璃芯片
★加工工艺
1、芯片结构：基板-载板-透光板，三者通过密封胶实现粘接。
（1）基板刻蚀有用于加强密封性能的流道密封槽，流道密封胶嵌入流道密封槽内，外侧还有溢胶槽。基板选择惰性好的工程材料，主要提供刚性基底，为此整个FC的稳定性。同时载板和透光板可以尽可能薄以节省成本，不必担心破碎。
（2）载板选择硅板
（3）透光板选择玻璃
（4）密封胶粘接。刻蚀有较多的密封槽、密封块，以增加密封面积，提高密封强度。密封胶内混有硬质颗粒，用于限高。
★优劣势
（1）主要时缺点：为了提高粘接强度防止窜液，结构设计的非常复杂，加工、对位都是问题，不是一款合格的量产产品
★专利检索13：
★专利：
CN207091399U-一种基因测序芯片-华大智造-2017
★测序芯片（Flowcell）类型：
2通道硅/Peek板-玻璃芯片
★加工工艺
1、芯片结构：硅板/Peek板-盖板，
（1）流道板刻蚀有5条流道，既可通过硅板加工成型，也可3D打印或注塑成型。材料为硅板/Peek板
（2）盖板为透明玻璃板
（3）为区分芯片上下面，芯片设置有一个倒角+表面Mark
（4）键合方式：工装压紧
★优劣势
（1）工装压紧键合，该方式对工装和平面度要求比较高，稳定性差，极易窜液，不建议采用
（2）该专利也说明了上面专利键合工艺不可取
★专利检索14：
★专利：
CN221765836U-载片装置及荧光检测系统-华大智造-2024
CN222105741U-载片装置及荧光检测系统-华大智造-2024
★测序芯片（Flowcell）类型：
过程质检用临时FC
★加工工艺
1、一种载片装置，用于多重免疫荧光方法染色，结构为载玻片-通道层-盖玻片。其中通道层为双面胶。
2、注意，该载片属于过程质检用临时FC，因正常芯片量产过程为：玻片清洗→硅烷修饰→质检1（强度和均一性）→芯片键合→质检2（确认键合对修饰的破坏）→PAM修饰→质检3→Oligo修饰→质检4（Cy5/7检测或测序，测序周期太长）→Flow。为全流程管控FC质量，至少需要4步质检，其中质检1若采用正式FC是极大浪费，此时可采用双面胶临时FC，降低成本，简化工艺，快速获得质检结果
★优劣势
（1）低成本、快速、工艺简单
★专利检索15：
★专利：
CN111295733B-晶片级测序流通池制造-华大智造-2017（华大智造取得晶片级测序流通池专利，测序流通池可实现差异表面功能化）
★测序芯片（Flowcell）类型：
半导体CMOS芯片
★加工工艺
1、一种晶片级测序流通池，测序流通池可实现差异表面功能化，芯片结构：半导体晶片-粘接层-玻璃盖板
（1）半导体晶片结构为：CMOS层-介电层-金属氧化物层-SiO2层。
（2）互补金属氧化物CMOS层包括光感测层（含光电二极管）、电子电路层（用于处理信号）。
（3）金属氧化物层做亲水性修饰或正电处理，表面纳米压印/光刻有纳米孔阵列，材料是Al2O3、Ta2O5、Nb2O5、ZrO2、TiO2等。可用传统半导体处理工艺沉积（Sputter、电子束蒸发、热蒸发、ALD等）
（4）SiO2层做疏水姓修饰或负电处理，作为纳米孔阵列的间隙区。可利用常见的半导体处理技术(如低温等离子体化学气相沉积法、PECVD、溅射法、ALD、旋涂、浸涂等）
ALD、旋涂法、浸渍法，等等
（5）键合工艺：胶带、液态胶水（含限高微珠，如玻璃或塑料珠）
2、具体的分区亲疏水修饰工艺介绍：
★优劣势
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文章来源
网络、新闻采访、专利等公开信息，仅用于学习
文章由芯晨微纳（河南）光电科技有限公司搜集整理
