UCSF DOCK 分子对接详细案例（05）- 遗传算法用于分子生成 DOCK

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文章目录

前言
一、软件及操作环境
二、遗传算法
三、结构文件准备
四、 DOCK_GA
总结
参考资料

前言

本文是UCSF DOCK的使用案例分享，关于DOCK中基于配体-靶标相互作用的遗传算法用于分子生成，模块名称 DOCK_GA。利用进化原理的构建方法，包括分子重组、突变和自然选择，以指导与靶标有特定相互作用的配体的从头设计。DOCK_GA可用于：
（1）生成与靶标具有特定相互作用的结构类似物；
（2）作为从分子片段生长分子的从头设计方法；
（3）作为筛选靶向结合位点分子的方法的补充。

一、软件及操作环境

操作环境： Ubuntu 22.04
软件版本：
UCSF DOCK 6.11，安装可以参考这篇博文；
UCSF Chimera 1.17.3，UCSF ChimeraX 1.7.1，安装可以参考这篇博文。
作业管理Slurm：可参考作业调度开源软件Slurm的安装与使用

二、遗传算法

遗传算法是达尔文关于生物进化理论的一种算法，在个体突变的基础上控制引导种群进化方向，在算法上用来解决全局优化的问题。
遗传算法的介绍可参考：遗传算法详解附python代码实现
在这里插入图片描述

在本实例中，我们将继续以布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白作为靶点，使用DOCK_GA模块，完成从配体生成片段到构建新配体。

三、结构文件准备

输入文件来自于前一篇案例分享：UCSF DOCK 分子对接详细案例（01）

新建本案例的目录：

cd DOCK_workdir
mkdir 013_DOCK_GA && cd 013_DOCK_GA
cp ../001_structure/up9_rec_withH.mol2  ./

四、 DOCK_GA

使用DOCK_GA，首先生成配体片段库。

片段库是具有连接点（Dummy atom，Du表示）的基团，可以用Chimera或者ChimeraX查看，Du分别用洋红色与灰色表示。DOCK为了以实现更好的可视化，使用fragment_library_trans_origin参数将所有输出片段平移到原点，并以容易观察的方式展示给用户。

4.1 Fragment Library Generation

与之前的运行方式类似，我们首先生成一个参数输入文件，然后用dock6运行根据需要完善参数，检查运行，最后正式运行。

mkdir fraglib && cd fraglib

建立输入空文件：

touch 8u2e.fraglib.in

参考一下参数，设置输入参数。

conformer_search_type                                        flex
write_fragment_libraries                                     yes
fragment_library_prefix                                      8u2e_fraglib
fragment_library_freq_cutoff                                 1
fragment_library_sort_method                                 freq
fragment_library_trans_origin                                no
use_internal_energy                                          no
ligand_atom_file                                             up9_rec_withH.mol2
limit_max_ligands                                            no
skip_molecule                                                no
read_mol_solvation                                           no
calculate_rmsd                                               no
use_database_filter                                          no
orient_ligand                                                no
bump_filter                                                  no
score_molecules                                              no
atom_model                                                   all
vdw_defn_file                                                $DOCKHOME/parameters/vdw_AMBER_parm99.defn
flex_defn_file                                               $DOCKHOME/parameters/flex.defn
flex_drive_file                                              $DOCKHOME/parameters/flex_drive.tbl
ligand_outfile_prefix                                        8u2e_fraglib_output
write_orientations                                           no
num_scored_conformers                                        1
rank_ligands                                                 no

运行：

dock6 -i 8u2e.fraglib.in

产生与该片段文库相关的扭转环境文件，其名称为8u2e_fraglib_torenv.dat。

利用combine_torenv.py合并：

python ${DOCKHOME}/bin/combine_torenv.py 8u2e.fraglib_torenv.dat ${DOCKHOME}/parameters/fraglib_torenv.dat

生成一个新的列表：unique_full_sorted_fraglib. dat，这个文件记录了GA运行需要的Torsion Environments。

借助可合成性的原子环境（atom environments）的概念，DOCK使用Torsion Environments来表示分子等拓扑与键连接，并表示为一个正则字符串。用户配体分子的Torsion Environments可以与DOCK自带的合并，以提高遗传算法的成功率。可以使用自带的combine_torenv.py程序用于合并。

4.2 运行 GA

没有RDKit编译的情况

与4.1运行类似，产生一个空的输入文件 8u2e_GA.in：


```powershell
touch 8u2e_GA.in

运行：

dock6 -i 8u2e_GA.in

可以借鉴以下参数，完成交互式输入，完成后生成8u2e_GA.in文件。其中up9_rec_withH.mol2文件为，之前制备的配体输入文件。

conformer_search_type                                        genetic
ga_molecule_file                                             up9_rec_withH.mol2
ga_utilities                                                 no
ga_fraglib_scaffold_file                                     $DOCKHOME/parameters/fraglib_ga_scaffold.mol2
ga_fraglib_linker_file                                       $DOCKHOME/parameters/fraglib_linker.mol2
ga_fraglib_sidechain_file                                    $DOCKHOME/parameters/fraglib_sidechain.mol2
ga_torenv_table                                              unique_full_sorted_fraglib.dat
ga_max_generations                                           100
ga_xover_on                                                  yes
ga_xover_sampling_method_rand                                yes
ga_xover_max                                                 150
ga_bond_tolerance                                            0.5
ga_angle_cutoff                                              0.14
ga_check_overlap                                             no
ga_mutate_addition                                           yes
ga_mutate_deletion                                           yes../run_RF2.sh
ga_mutate_substitution                                       yes
ga_mutate_replacement                                        yes
ga_mutate_parents                                            yes
ga_pmut_rate                                                 0.3
ga_omut_rate                                                 0.7
ga_max_mut_cycles                                            5
ga_mut_sampling_method                                       rand
ga_num_random_picks                                          10
ga_max_root_size                                             5
ga_energy_cutoff                                             100
ga_heur_unmatched_num                                        2
ga_heur_matched_rmsd                                         2
ga_constraint_mol_wt                                         500
ga_constraint_rot_bon                                        10
ga_constraint_H_accept                                       10
ga_constraint_H_don                                          5
ga_constraint_formal_charge                                  4
ga_ensemble_size                                             200
ga_selection_method                                          elitism
ga_elitism_combined                                          no
ga_elitism_option                                            max
ga_max_num_gen_with_no_crossover                             1000
ga_name_identifier                                           8u2e.GA
ga_output_prefix                                             8u2e_GA_output
use_internal_energy                                          yes
internal_energy_rep_exp                                      12
internal_energy_cutoff                                       100
use_database_filter                                          no
orient_ligand                                                no
bump_filter                                                  no
score_molecules                                              yes
contact_score_primary                                        no
grid_score_primary                                           no
multigrid_score_primary                                      no
dock3.5_score_primary                                        no
continuous_score_primary                                     no
footprint_similarity_score_primary                           no
pharmacophore_score_primary                                  no
hbond_score_primary                                          no
internal_energy_score_primary                                no
descriptor_score_primary                                     yes
descriptor_use_grid_score                                    no
descriptor_use_multigrid_score                               no
descriptor_use_continuous_score                              no
descriptor_use_footprint_similarity                          no
descriptor_use_pharmacophore_score                           no
descriptor_use_tanimoto                                      no
descriptor_use_hungarian                                     no
descriptor_use_volume_overlap                                no
minimize_ligand                                              yes
minimize_anchor                                              yes
minimize_flexible_growth                                     yes
use_advanced_simplex_parameters                              no
simplex_max_cycles                                           1
simplex_score_converge                                       0.1
simplex_cycle_converge                                       1
simplex_trans_step                                           1
simplex_rot_step                                             0.1
simplex_tors_step                                            10
simplex_anchor_max_iterations                                200
simplex_grow_max_iterations                                  200
simplex_grow_tors_premin_iterations                          00
simplex_random_seed                                          0
simplex_restraint_min                                        yes
simplex_coefficient_restraint                                10
atom_model                                                   all
vdw_defn_file                                                $DOCKHOME/parameters/vdw_AMBER_parm99.defn
flex_defn_file                                               $DOCKHOME/parameters/flex.defn
flex_drive_file                                              $DOCKHOME/parameters/flex_drive.tbl

运行：

dock6 -i 8u2e_GA.in -o 8u2e_GA.out

RDKit编译的情况

如果使用RDKit编译，可以在8u2e_GA.in加入以下参数：

sa_fraglib_path                                 $DOCKHOME/parameters/sa_fraglib.dat
PAINS_path                                      $DOCKHOME/parameters/pains_table_2019_09_01.dat

运行：

dock6.rdkit -i 8u2e_GA.in -o 8u2e_GA.out

结果文件中会增加RDKit描述符的数值。

在服务器上运行

创建slurm运行脚本：8u2e_GA.sh

输入以下内容：

#!/bin/bash
#SBATCH --time=48:00:00
#SBATCH --nodes=1
#SBATCH --ntasks=12
#SBATCH --job-name=8u2e_GA_input
#SBATCH --output=8u2e_GA_outputdock6.mpi -i 8u2e_GA.in -o 8u2e_GA.out
#dock6.rdkit.mpi -i 8u2e_GA.in -o 8u2e_GA.out

运行：

sbatch 8u2e_GA.sh

运行~ 2 h。结果文件，保留了每代产生的分子。
*restart0000.mol2文件是DOCK_GA采样的初始文件；
8u2e_GA_output.restart0100.mol2，即为第100代产生的分子，包含有2400个新结构的分子。
可以通过ViewDock查看；可以看到生成了一系列与固有配体具有类似空间分布的分子结构。
在这里插入图片描述在8u2e_GA.in参数文件中，ga_max_generations控制遗传的代数；
simplex_random_seed可以将某一代的生成分子作为起始分子，比如用第100代分子做起始，可将其设置为100。