开源分子对接程序rDock使用方法(2)-高通量虚拟筛选HTVS

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前言

rDock是一个快速、多功能的开源对接程序,可用于将小分子配体与蛋白质或核酸受体的对接;选用不同的对接模式可以完成考虑受体结合水的分子对接(Docking with explicit waters)以及药效团限制性对接(Docking with pharmacophore restraints),也可以用来做高通量虚拟筛选(HTVS)。

本文介绍 rDock采用Multi-Step Protocol进行高通量虚拟筛选HTVS。


一、rDock用于高通量虚拟筛选HTVS

rDock官网
rDock的介绍、Linux系统上本地安装请参考系列博文:开源分子对接程序rDock的安装及使用流程

Multi-Step Protocol HTVS步骤及注意事项

在HTVS中计算效率非常重要。rDock采用限制搜索空间(即刚性受体),应用基于网格的评分函数和/或使用多步协议尽快停止对较差评分者的采样。

使用DUD系统COMT的多步骤协议,计算时间可以减少7.5倍,而不影响性能:
(1) 对所有配体进行5次对接运行;
(2) 配体达到-22或更低的分数,进一步运行10次;
(3) 对于那些得分为-25或更低的配体,继续运行50次。

针对每个特定系统以上的参数可以调整,但可以通过专门构建的脚本进行识别,即rbhtfinder程序。
rbhtfinder:用于从小型代表性配体库exhaustive dock优化高通量对接方案参数。

首先,rDock运行3个连续步骤: 运行10次,并检查SCORE.INTER是否低于-10,如果符合: 然后再运行5次(直到运行15次),以查看SCORE.INTER 达到-20;如果符合,运行多达50次,采样分子的不同构象。
随后,输出SCORE.INTER优于-10的分子,避免输出冗余。

二、rDock中Multi-Step Protocol用于HTVS的用法

Multi-Step Protocol用于HTVS首先通过虚拟筛选数据库一个代表样本进行Exhaustive docking,将输出结果作为对全部数据库筛选参数的参考。

Step 1. Exhaustive docking

rDock的 Exhaustive docking是对每个配体进行100次运行,标准对接是50次run,输出OUTPUT.sd文件。

rbdock -i INPUT.sd -o OUTPUT -r PRMFILE.prm -p dock.prm -n 100

Step 2. sdreport summary

以上文件准备就绪,结果须保存在单个文件中,脚本sdreport -t的输出将用作rbhtfinder的输入:

sdreport -t OUTPUT.sd > sdreport_results.txt

输出sdreport_results.txt文件如下,记录了不同类型的能量项:
在这里插入图片描述

Step 3. 运行rbhtfinder 脚本

rbhtfinder sdreport_results.txt htvs_protocol.txt -10 -20 7 25

生成一个名为htvs_protocol.txt的文件,如下:
在这里插入图片描述

Step 4. 运行HTVS

总结参数:

vi PROTOCOLFILE.txt

输入以下格式的内容:

3
if - -12 SCORE.INTER 1.0 if - SCORE.NRUNS 6 0.0 -1.0,
if - -17 SCORE.INTER 1.0 if - SCORE.NRUNS 24 0.0 -1.0,
if - SCORE.NRUNS 49 0.0 -1.0,
1
- SCORE.INTER -10,

文件分为两个部分:运行过滤器(3)和写入过滤器(1)。
第一行(数字3)表示运行过滤器中的行数:
第一个过滤器的定义如下:如果运行次数达到N1且得分低于THR 1,则继续过滤2,否则停止该配体并开始下一个配体。
第二个过滤器的定义与第一个过滤器相似:如果运行次数达到N2且评分低于THR 2,则继续过滤3,否则停止并开始下一个配体。
如果配体已通过前两个过滤器,则继续运行50次。
第五行(数字1)表示写入过滤器中的行数:
只输出那些SCORE.INTER低于-10的POSE(避免过度输出)。

HTVS运行方法:

rbdock -i INPUT.sd -o OUTPUT -r PRMFILE.prm -p dock.prm -t PROTOCOLFILE.txt

三、 HTVS案例

rDock对接案例输入文件来源:
人雌激素受体α配体结合结构域与拮抗剂配体4-D的复合物,RCSB下载 pdb id 1SJ0 。
receptor文件:下载1SJ0,加氢,加电荷,删除水分子,选中受体结构,保存为1sj0_rec.mol2
ligand文件:选中配体文件,保存为1sj0_ligand.sd

通过Docking in 3 steps,得到以下文件,包括对接参数、受体和配体文件,以及对接口袋的grid文件。
在这里插入图片描述

虚拟筛选数据库文件:ZINC 20 ,下载mol2结构文件,随机保存共1000个分子,代表虚拟筛选的示例数据库,保存文件名为1000.sd。
以上 1000个文件保存50个分子为一个sd文件:sel50.sd。

使用以上参数,并没有调整优化:

Exhaustive docking:

rbdock -i sel50.sd -o output-rdock -r 1sj0_rdock.prm -p dock.prm -n 100

sdreport提取结果:

sdreport -t output-rdock.sd > sdreport_results.txt

输出htvs_protocol.txt文件:

rbhtfinder sdreport_results.txt htvs_protocol.txt -10 -20 7 25

HTVS:

rbdock -i 1000.sd -o output-rdock-htvs -r 1sj0_rdock.prm -p dock.prm -t PROTOCOLFILE.txt

1000分子单线程运行大约65 min,结果文件为 output-rdock-htvs.sd。

查看结果:

pymol 1sj0_rdock.mol2 1sj0_ligand.sd 1sj0_rdock_cav1.grd output-rdock-htvs.sd

在这里插入图片描述在计算方面,rDock是CPU单线程计算,没有看到并行计算的模块,用户可以通过任务拆分,实现多核多线程的计算,提高CPU占用率,加速虚拟筛选。


总结

本文介绍 rDock采用Multi-Step Protocol进行高通量虚拟筛选HTVS,是一个通过能量过滤剔除显然不合理分子,同时对潜在结合分子采用更为严格条件对接,支持用户根据不同体系特点对参数的调整,可以充分利用时间算力,是一种较为合理的筛选策略。

参考资料

  1. https://bbdrug.blog.csdn.net/article/details/136050880
  2. https://rdock.github.io/
  3. https://rdock.github.io/multistep-protocol-for-htvs/

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