这篇文章是2025年3月发表在《Nature》杂志上的一篇研究，标题为“Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits”。这篇文章通过开发一种名为gsMap的计算方法，整合高分辨率空间转录组（ST）数据与全基因组关联研究（GWAS）统计结果，实现对人类复杂疾病相关细胞的空间精确定位，这对于理解疾病病理机制、开发精准治疗策略具有重要意义。
研究背景
复杂性状（如精神疾病、代谢疾病）的遗传机制解析长期受限于细胞异质性和空间信息的缺失。尽管单细胞测序技术已能识别性状相关细胞类型，但传统方法无法定位这些细胞在组织中的空间分布。近年来，空间转录组技术虽能保留细胞原位基因表达信息，但在单细胞分辨率下关联遗传变异与空间分布仍存在挑战。
研究分析
-
首先，gsMap利用GNN识别每个特定斑点具有相似基因表达模式和空间位置特征的其他斑点，以解决空间转录组数据中的稀疏性和技术噪声问题。通过计算基因特异性评分（GSS），代表每个基因在一个斑点中的表达水平相对排名。
-
其次，gsMap将每个斑点的GSS映射到基因上下游50 kb范围内的SNP，并结合SNP-to-gene映射，形成每个斑点独特的SNP GSS注释。然后，使用分层连锁不平衡评分回归（S-LDSC）评估具有较高GSS的SNP是否在更大程度上解释了性状的遗传力，从而确定斑点与性状的关联性。
-
最后，为了量化特定空间区域与性状的关联性，gsMap采用Cauchy combination test聚合该区域内各个斑点的P值。
研究结果
-
通过模拟数据和实际数据的验证，gsMap展现出了高准确性和鲁棒性。在小鼠胚胎空间转录组数据集上的测试表明，gsMap能够成功重现已知的组织与性状之间的关联，如将智商映射到大脑、平均红细胞血红蛋白浓度映射到肝脏等。此外，gsMap在人类胚胎空间转录组数据上也表现出良好的性能，成功将性状映射到相应的器官原基。
-
在小鼠大脑空间转录组数据的应用中，研究发现谷氨酸能神经元在不同脑区与多种性状（如智商、精神分裂症、抑郁症等）的关联性存在差异。例如，与精神分裂症相关的谷氨酸能神经元在背侧海马区分布，而与抑郁症相关的谷氨酸能神经元则在深部前额叶皮层附近分布。
-
进一步地，研究团队将gsMap应用于猕猴大脑皮层空间转录组数据，揭示了不同皮层区域与人类复杂性状之间的关联模式。他们发现，精神分裂症与认知相关性状在皮层细胞中具有广泛的共享细胞和区域，而情绪性状则形成另一个聚类。此外，研究还确定了与抑郁症相关的谷氨酸能神经元在猕猴前额叶皮层14r区域的特定分布，并发现这些神经元高度表达了与神经可塑性相关的基因和精神类药物靶点基因。
亮点与局限
亮点：
-
实现单细胞分辨率下复杂性状相关细胞的空间定位。
-
发现抑郁症相关神经元与现有药物靶点的强关联，支持精准医疗开发。
局限：
-
依赖非人类ST数据，可能遗漏人类特有机制。
-
gsMap识别的细胞与性状的关联性并不等同于因果关系，可能存在由于细胞间基因表达相关性导致的假阳性关联。
